Il est le principal initiateur et responsable politique de cette mesure. Le 12 juillet 2021, lors d'une allocution télévisée, il a annoncé l'obligation vaccinale pour les soignants (y compris dans les hôpitaux, Ehpad, cliniques, pompiers et ambulanciers), avec sanctions à la clé (suspension, mise à pied, voire licenciement). Cette annonce a conduit au dépôt du projet de loi, présenté en Conseil des ministres le 19 juillet 2021. Le président a justifié cela par la nécessité de protéger les patients vulnérables et de lutter contre la propagation du virus. Des débats ultérieurs (en 2022-2023) ont porté sur la réintégration des soignants suspendus, avec Macron ouvrant la porte à une suspension de l'obligation sans abrogation totale de la loi.